La formation par la recherche

Intitulé de sa thèse : Nanoliposomes sensibles à la lumière et aux rayons X pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie du cancer du pancréas

Problématique et verrous thérapeutiques

L'adénocarcinome ductal pancréatique présente l'un des pronostics les plus sombres en oncologie, avec un taux de survie à cinq ans inférieur à 10 %. Cette impasse thérapeutique est principalement due à deux facteurs : l'importante barrière stromale (tissu desmoplasique dense) qui limite la diffusion des agents de chimiothérapie, et les mécanismes de résistance intracellulaire tels que la séquestration et la dégradation lysosomale des principes actifs.

Approche technologique : liposomes sensibles à la lumière et aux rayons X

L'objectif des travaux de thèse de Nazareth est de développer des vecteurs nanométriques capables de transporter et de libérer des agents cytotoxiques de manière contrôlée. La stratégie repose sur l'utilisation de liposomes fonctionnalisés, activables par des stimuli externes pour franchir les barrières biologiques successives.

Internalisation photochimique (PCI) et biodisponibilité de l'oxaliplatine

La première phase de cette recherche s'est concentrée sur la levée de la résistance endolysosomale grâce à la technique d'internalisation photochimique (PCI). Pour ce faire, des liposomes intégrant un photosensibilisateur dérivé de la benzoporphyrine (BPD) ont été spécifiquement conçus afin de potentialiser l'action de l'oxaliplatine. Le mécanisme repose sur l'irradiation laser, laquelle active le BPD pour générer des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Cette réaction entraîne une désorganisation de la membrane des lysosomes, permettant ainsi la libération du médicament directement dans le cytosol. Les résultats obtenus sur des modèles de microtumeurs en 3D, ainsi que lors d'essais in vivo, confirment une distribution intracellulaire accrue et une réduction significative de la masse tumorale.

Radiocatalyse et franchissement de la barrière stromale

Le second axe explore l'utilisation des rayons X pour induire un effet radiocatalytique capable de perturber l'environnement tumoral dense.

• Liposomes AuDDT : l'intégration de nanoclusters d'or (Z=79) dans la bicouche lipidique permet d'amplifier l'absorption des rayons X et la production d'électrons secondaires, favorisant la génération locale de ROS par radiolyse.
• Clusters de Molybdène-Iode (Mo-I) : une approche alternative utilisant des clusters métalliques bi-stimulables (lumière/X) a confirmé une cytotoxicité dose-dépendante corrélée à la concentration en clusters et à l'irradiation.

Conclusion et perspectives cliniques

Les travaux de Nazareth établissent une preuve de concept solide pour une approche thérapeutique intégrée. En combinant la libération lumino-induite pour l'efficacité intracellulaire et la radiocatalyse pour la perméabilisation stromale, ces nanovecteurs offrent une voie prometteuse pour optimiser les protocoles de chimiothérapie actuels (type FOLFIRINOX) tout en minimisant la toxicité systémique.

En octobre 2025, Nazareth recevait déjà le Prix Jeunes Talents France 2025 L’Oréal-UNESCO Pour les Femmes et la Science, de la Fondation L’Oréal, en partenariat avec l’Académie des sciences et la Commission nationale française pour l’UNESCO. Parmi les 34 doctorantes et post-dosctorantes mise à l’honneur, elle s’est distinguée dans la catégorie "Développer des thérapies d'avenir".

Mots clés : nanoliposomes, radiothérapie, thérapie photodynamique, stroma du cancer